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Fontes

[1] William, A., Devane, F. A., & Howlett, A. C. (1988). Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain. Molecular Pharmacology. Published. https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.572.7935&rep=rep1&type=pdf [Fonte]

[2] Matsuda, L. A., Lolait, S. J., & Brownstein, M. J. (1990). Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. https://www.nature.com/articles/346561a0 [Fonte]

[3] Munro, S., Thomas, K. L., & Abu-Shaar, M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. https://www.nature.com/articles/365061a0 [Fonte]

[4] Devane, W. A., Hanuš, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., & Mechoulam, R. (1992). Isolation and Structure of a Brain Constituent That Binds to the Cannabinoid Receptor. Science, 258(5090), 1946–1949. https://doi.org/10.1126/science.1470919 [Fonte]

[5] Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N. E., Schatz, A. R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B. R., Compton, D. R., Pertwee, R. G., Griffin, G., Bayewitch, M., Barg, J., & Vogel, Z. (1995). Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochemical Pharmacology, 50(1), 83–90. https://doi.org/10.1016/0006-2952(95)00109-d [Fonte]

[6] di Marzo, V. (2018). New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nature. https://www.nature.com/articles/nrd.2018.115 [Fonte]

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Descoberta do Sistema Endocanabinoide

O sistema endocanabinoide (SE) emergiu como um fascinante alvo fisiológico nas últimas décadas. A investigação identificou recetores, ligandos e enzimas associados a este sistema por todo o corpo — desde o sistema imunitário e do sistema nervoso até à pele e aos ossos. Cada vez mais investigação sugere que o SE desempenha um papel fundamental na fisiologia humana, nomeadamente no auxílio ao estado de equilíbrio, ou homeostase, doutros sistemas.

A ciência demonstrou que a modulação deste sistema utilizando fitocanabinoides (como o CBD, CBN, etc.) apresenta resultados promissores em inúmeros contextos. Mas onde é que começou tudo isto?

Continue a ler para ficar a saber quem descobriu o SE, e quando é que se depararam com este sistema vital.

A descoberta do SE

Curiosamente, a descoberta dos canabinoides precede a do SE. Na realidade, estas moléculas foram ferramentas vitais no desvendar da rede homeostática. Crê-se que o canabinoide CBN foi o primeiro a ser isolado nos finais do século XIX, seguido pelo CBD e THC em meados do século XX, mais os investigadores só conseguiram identificar o mecanismo celular exato destes canabinoides décadas mais tarde.

O THC ocupou a ribalta nos primeiros anos da investigação canabinoide, principalmente devido ao seu efeito psicoativo. Não foi necessário muito tempo para os investigadores descobrirem a natureza hidrofóbica da molécula — não se mistura bem com a água. Isto levou-os à hipótese de que o THC seria atraído pela gordura no corpo, e de que provavelmente exercia uma ação não-específica nas membranas das células ao invés de o fazer diretamente em locais vinculativos especializados.

Embora esta hipótese fizesse sentido, não foi necessário muito tempo para que outras investigações científicas a deitassem por água abaixo. Após efetuarem experiências com análogos sintéticos do THC, os investigadores começaram a lançar a ideia dos locais de vinculação do "canabinoide".

Foi então que, em 1988, os investigadores identificaram o primeiro local específico de vinculação[1] de um análogo do THC utilizando moléculas radiomarcadas. William Devane e os seus colegas do Departamento de Farmacologia da Universidade de Medicina de St. Louis conduziram a experiência nos cérebros de ratos. Esta investigação abriu caminho para a investigação conduzida por Lisa Matsuda, e outros, que identificou[2] o recetor CB1 nos anos 90. Eles fizeram uma descoberta inovadora ao clonarem um ADN "complementar" que codifica o recetor acoplado à proteína G (CB1).

Seguiu-se pouco depois a descoberta do recetor CB2. Sean Munro e os seus colegas[3] sugeriram que os canabinoides não-psicoativos deviam produzir os seus efeitos através de outro recetor canabinoide ainda não identificado. Em 1993, a equipa reportou a sua clonagem do recetor CB2. No entanto, observaram uma falta de expressão do recetor no cérebro, encontrando-a, ao invés, principalmente nas células imunitárias.

A descoberta destes alvos moleculares é certamente útil para compreender o SE, mas afinal como é que este opera? Muito à semelhança do sistema opioide endógeno, que utiliza as endomorfinas, o SE apresenta o seu próprio conjunto de moléculas sinalizadoras — endocanabinoides.

Lumir Hanus e demais equipa de investigação na Universidade Hebraica de Jerusalém descobriram o primeiro endocanabinoide em 1992[4]. A equipa estava a trabalhar de perto com Raphael Mechoulam, o homem que isolou pela primeira vez o THC. Eles utilizaram espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear para identificarem uma molécula que batizaram de "anandamida", que significa “felicidade” em sânscrito. Eles descobriram que a anandamida funciona como um ligando natural para o recetor CB1.

Foi só em 1995[5] que os investigadores descobriram a afinidade de vinculação do recetor canabinoide com uma molécula previamente conhecida. Mechoulam e a sua equipa descobriram que a 2-araquidonilglicerol (2-AG) se vinculava com estes locais recetores, e confirmaram-na como o segundo maior endocanabinoide. Desde então, já foram descobertos outros novos endocanabinoides, mas o interesse farmacológico debruça-se sobre os primeiros dois a serem identificados.

A descoberta está apenas no início

A descoberta dos principais componentes do sistema endocanabinoide levou a um novo paradigma na abordagem da fisiologia e homeostase humanas. Os investigadores exploram agora formas de almejar o SE para alterar a sinalização endocanabinoide[6] para benefício humano.

A descoberta do SE também deu lugar a teorias como a da deficiência endocanabinoide clínica, a qual sugere que os humanos precisam de um "tom endocanabinoide" apropriado para o funcionamento ideal. Embora ainda esteja a ver a luz do dia, a investigação sobre o SE e os seus ativadores químicos promete ser importante. Uma coisa é certa, não restam dúvidas de que muitas mais descobertas sobre o SE aparecerão em breve.

Fontes

[1] William, A., Devane, F. A., & Howlett, A. C. (1988). Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain. Molecular Pharmacology. Published. https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.572.7935&rep=rep1&type=pdf [Fonte]

[2] Matsuda, L. A., Lolait, S. J., & Brownstein, M. J. (1990). Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. https://www.nature.com/articles/346561a0 [Fonte]

[3] Munro, S., Thomas, K. L., & Abu-Shaar, M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. https://www.nature.com/articles/365061a0 [Fonte]

[4] Devane, W. A., Hanuš, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., & Mechoulam, R. (1992). Isolation and Structure of a Brain Constituent That Binds to the Cannabinoid Receptor. Science, 258(5090), 1946–1949. https://doi.org/10.1126/science.1470919 [Fonte]

[5] Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N. E., Schatz, A. R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B. R., Compton, D. R., Pertwee, R. G., Griffin, G., Bayewitch, M., Barg, J., & Vogel, Z. (1995). Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochemical Pharmacology, 50(1), 83–90. https://doi.org/10.1016/0006-2952(95)00109-d [Fonte]

[6] di Marzo, V. (2018). New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nature. https://www.nature.com/articles/nrd.2018.115 [Fonte]

Author
Luke Sholl

Title/author.

Luke Sholl
Com mais de uma década de experiência escrevendo sobre CBD e canabinoides, Luke é um jornalista consagrado e escritor-chefe para a Cibdol e outras publicações sobre canabinoides. Comprometido com os fatos, sua fascinação pelo CBD também engloba fitness, nutrição e prevenção de doenças.
Luke Sholl

Title/author.

Luke Sholl
Com mais de uma década de experiência escrevendo sobre CBD e canabinoides, Luke é um jornalista consagrado e escritor-chefe para a Cibdol e outras publicações sobre canabinoides. Comprometido com os fatos, sua fascinação pelo CBD também engloba fitness, nutrição e prevenção de doenças.
Fontes

[1] William, A., Devane, F. A., & Howlett, A. C. (1988). Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain. Molecular Pharmacology. Published. https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.572.7935&rep=rep1&type=pdf [Fonte]

[2] Matsuda, L. A., Lolait, S. J., & Brownstein, M. J. (1990). Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. https://www.nature.com/articles/346561a0 [Fonte]

[3] Munro, S., Thomas, K. L., & Abu-Shaar, M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. https://www.nature.com/articles/365061a0 [Fonte]

[4] Devane, W. A., Hanuš, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., & Mechoulam, R. (1992). Isolation and Structure of a Brain Constituent That Binds to the Cannabinoid Receptor. Science, 258(5090), 1946–1949. https://doi.org/10.1126/science.1470919 [Fonte]

[5] Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N. E., Schatz, A. R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B. R., Compton, D. R., Pertwee, R. G., Griffin, G., Bayewitch, M., Barg, J., & Vogel, Z. (1995). Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochemical Pharmacology, 50(1), 83–90. https://doi.org/10.1016/0006-2952(95)00109-d [Fonte]

[6] di Marzo, V. (2018). New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nature. https://www.nature.com/articles/nrd.2018.115 [Fonte]

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